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      腫瘤內異質性:從 IFN-γ 信號和腫瘤浸潤淋巴細胞的角度來看,針對 MSI 腫瘤的免疫治療的隱藏障礙

      2021-10-22 09:21:06生物谷
      核心提示:在這個精準醫療的時代,在生物標志物的幫助下,免疫治療已經顯著改善了許多惡性腫瘤患者的預后。錯配修復缺陷。╠MMR)/微衛星不穩定性。∕SI) 狀態被用作臨床實踐中的生物標志物,以預測對免疫治療的有利反應和預后。MSI是一個重要的特征,它有助于突變和提高對免疫治療的良好反應的可能性。

      在這個精準醫療的時代,在生物標志物的幫助下,免疫治療已經顯著改善了許多惡性腫瘤患者的預后。錯配修復缺陷 (dMMR)/微衛星不穩定性 (MSI) 狀態被用作臨床實踐中的生物標志物,以預測對免疫治療的有利反應和預后。MSI是一個重要的特征,它有助于突變和提高對免疫治療的良好反應的可能性。

      然而,許多dMMR/MSI患者對免疫治療的反應仍然很差,部分原因是dMMR/MSI推動的腫瘤內異質性。在這篇綜述中,作者討論了dMMR/MSI如何促進腫瘤細胞突變和產生腫瘤內異質性,特別是通過II型干擾素(IFN-γ)信號和腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)。作者從dMMR/MSI、分子通路和TILs的角度討論了免疫治療的機制,并討論了腫瘤內異質性如何阻礙免疫治療的效果。最后,作者總結了目前的技術和策略,將腫瘤作為一個整體來設計個性化的治療方案,并獲得良好的預后。

      免疫療法對許多癌癥患者都有很好的療效。為了評估免疫治療的反應,缺陷錯配修復(dMMR)/微衛星不穩定(MSI)狀態已被從業者廣泛利用,因為它廣泛存在于不同類型的癌癥中。dMMR/MSI 與改善的結果相關,獨立于其他臨床預后因素,例如疾病分期。因此,許多臨床研究者認為,dMMR/MSI對不同腫瘤類型的免疫治療具有較高的療效。

      MMR系統缺陷和基因組狀態不穩定導致體細胞突變積累,特別是移位突變,產生新抗原亞克隆。這些新抗原被認為是非自身抗原,并引發抗腫瘤反應,包括更高的腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)級別和II型干擾素(IFN-γ)相關基因的表達,如編碼程序性細胞死亡1配體1 (PD-L1)、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4 (CTLA-4)、淋巴細胞活化基因-3 (lag3)和吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)。然而,隨著研究的深入,dMMR/MSI被認為是免疫治療中的一把雙刃劍。也就是說,dMMR/MSI也與免疫治療的耐藥性相關,這是由復雜的機制導致的,如WNT/β-catenin信號的頻繁免疫編輯、抗原遞呈機制和IFN-γ信號。

      dMMR/MSI是腫瘤內異質性(ITH)最重要的驅動因素之一,ITH是指腫瘤內部的不同狀態,如基因組不穩定、表觀遺傳異常、乙;、基因表達異常、翻譯后修飾、生物學行為、腫瘤微環境、T細胞受體和治療的異質反應。ITH存在于空間和時間上?臻g異質性定義為腫瘤細胞間不同的遺傳改變和表型; 而在自然腫瘤進展和治療干預過程中,亞克隆的進化體現了時間異質性。腫瘤開始時是一種異質混合物,免疫治療施加的免疫選擇壓力促進了耐藥克隆的生長和敏感克隆的消除。ITH可在多種腫瘤中發現,可預測靶向治療的預后。

      ITH 可能導致癌癥免疫治療中生物標志物的采樣偏差,例如程序性細胞死亡蛋白-1 (PD-1)、腫瘤突變負荷 (TMB) 和 dMMR/MSI,并導致完全不同的臨床后果。換句話說,目前的單個腫瘤標本低估了整個腫瘤的基因組譜的多樣性。人們已經發明了不同的技術,能夠同時對整合基因組、表觀基因組和轉錄組信息的單細胞進行深度分析。通過大量細胞譜分析和通過多組學對不同區域的單個細胞的描述,ITH特性比以往任何時候都更好,并顯示出顯著影響癌癥患者的免疫應答和預后。研究表明,ITH增加與抗pd -1治療效果差有關,生物標志物導向的異質性決定了每個亞克隆的藥物敏感性。這些現象可以解釋為什么大部分患者在使用靶分子進行免疫治療后,預后仍然很差。因此,ITH是有效治療腫瘤的巨大障礙。

      在這篇綜述中,作者從一個新的角度探索了促進或阻礙免疫治療的因素——MSI和ITH的復雜相互作用。人們普遍認為,并且確實如此,dMMR/MSI 產生具有異質基因型和新抗原的亞克隆,這些亞克隆通過更高的 TIL 等級和 IFN-γ 相關基因的表達來刺激抗腫瘤反應。

      在這種情況下,有效免疫治療的前提是 T 細胞的持續激活和浸潤、足夠的 IFN-γ 產生和響應性 IFN-γ 信號傳導。盡管如此,由于參與抗腫瘤免疫的關鍵元素發生突變的趨勢更大,無反應者可能會受到 dMMR/MSI 的雙重影響。此外,多種亞克隆新抗原的過度表達可能導致每種新抗原的表達相對較低,導致TCR克隆擴增不充分,T細胞衰竭,浸潤不足。因此,這個問題歸結為一點:ITH的質量大于數量。(生物谷 Bioon.com)

      參考文獻

      Wantao Wu et al. Intratumor heterogeneity: the hidden barrier to immunotherapy against MSI tumors from the perspective of IFN-γ signaling and tumor-infiltrating lymphocytes. J Hematol Oncol . 2021 Oct 7;14(1):160. doi: 10.1186/s13045-021-01166-3.

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