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      E3 連接酶 TRIM26 和 WWP2 競爭性結合控制膠質母細胞瘤中的 SOX2

      2021-11-17 00:00:03生物谷
      核心提示:多能轉錄因子SOX2對于膠質母細胞瘤干細胞(GSC)的維持至關重要,而GSC被認為是腫瘤生長、治療耐藥和復發的基礎。

      多能轉錄因子SOX2對于膠質母細胞瘤干細胞(GSC)的維持至關重要,而GSC被認為是腫瘤生長、治療耐藥和復發的基礎。為了了解SOX2在GSCs中的調控機制,作者利用蛋白質組學方法鑒定了E3泛素連接酶TRIM26作為SOX2直接相互作用的蛋白。出乎意料的是,作者發現在患者來源的GSCs中,TRIM26缺失降低了SOX2蛋白水平,增加了SOX2多聚泛素化,這表明TRIM26促進了SOX2蛋白的穩定性。

      因此,在多個GSC系中,TRIM26的敲除破壞了SOX2基因網絡,抑制了自我更新能力和體內致瘤性。從機制上講,作者發現 TRIM26 通過其 C 端 PRYSPRY 結構域,但獨立于其 RING 結構域,通過直接抑制 SOX2 與 WWP2 的相互作用來穩定 SOX2 蛋白,作者將其鑒定為 GSC 中真正的 SOX2 E3 連接酶。該研究發現,E3連接酶競爭是SOX2調控的關鍵機制,對GSC的識別和維持具有功能后果。

      盡管手術和放化療的進展,腦癌膠質母細胞瘤(GBM)的預后仍然具有挑戰性。除了血腦屏障外,膠質母細胞瘤的治療耐藥性已被歸因于這些腫瘤的內在異質性。除了遺傳異質性外,GBM腫瘤還表現出明顯的表觀遺傳和細胞異質性。一種特別的膠質母細胞瘤細胞類型是腦腫瘤起始細胞,也稱為膠質母細胞瘤干細胞(GSC),它一直是研究的重點。GSCs被認為是抗治療的,因此會導致治療后的腫瘤復發。

      核心多潛能相關轉錄因子SRY(性別決定區Y)-box 2 (SOX2)相對于正常大腦在膠質母細胞瘤中高度表達,并且對GSC的關鍵表型(包括自我更新和腫瘤啟動)不可或缺。作者之前已經證明,SOX2的蛋白酶體調控對GSCs的維持和功能至關重要,但這些細胞中這一生化過程的主要調控因子,特別是以SOX2為降解目標的E3連接酶的身份,仍有待闡明。

      在此,作者報告精確調節 SOX2 蛋白周轉是原代患者來源的 GSC 的一個共同特征,強調這種現象是潛在的共同治療靶點。作者發現E3泛素連接酶TRIM26是一種與SOX2相互作用的蛋白,并表明TRIM26通過一種非典型連接酶獨立的機制保護SOX2免受多聚泛素化和蛋白酶體降解。因此,作者發現TRIM26以sox2依賴的方式調節GSC的自我更新,這是GSC致瘤性所必需的。

      然后,作者確定WWP2是真正的E3泛素連接酶,以SOX2為靶點,在體外GSCs和體內膠質母細胞瘤細胞中降解蛋白酶體。最后,作者闡明了TRIM26保護SOX2的機制,TRIM26與WWP2競爭與SOX2結合,從而抑制WWP2介導的SOX2多聚泛素化和隨后的蛋白酶體降解。這些結果強調了SOX2在翻譯后水平上的調控對于GSC的特性和生物表型的維持是必不可少的。

      在這項研究中,作者確定 TRIM26 E3 泛素連接酶是 GSC 中 SOX2 蛋白酶體降解的關鍵調節因子,并證明 TRIM26 以一種獨立于其催化活性的方式抑制 WWP2,一種 SOX2 導向的 E3 泛素連接酶在 GSC 中,因此 保護 SOX2 免受多泛素化和蛋白酶體降解。一致地,作者發現調節TRIM26和WWP2的表達水平影響GSC的自我更新能力和原位小鼠模型的體內致瘤性。(生物谷 Bioon.com)

      參考文獻

      Tatenda Mahlokozera et al. Competitive binding of E3 ligases TRIM26 and WWP2 controls SOX2 in glioblastoma. Nat Commun 2021 Nov 3;12(1):6321. doi: 10.1038/s41467-021-26653-6.

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