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      SHP2的內皮缺失抑制腫瘤血管生成并促進血管正;

      2021-11-17 07:33:44生物谷
      核心提示:SHP2介導多種受體酪氨酸激酶信號通路的活性,其在內皮過程中的作用已被廣泛研究。然而,關于SHP2在腫瘤血管生成中的作用的遺傳學研究尚未開展。

      SHP2介導多種受體酪氨酸激酶信號通路的活性,其在內皮過程中的作用已被廣泛研究。然而,關于SHP2在腫瘤血管生成中的作用的遺傳學研究尚未開展。在這里,作者發現SHP2在腫瘤內皮細胞中被激活。在多種小鼠腫瘤模型中,Shp2缺失和藥物抑制可降低腫瘤生長和微血管密度。Shp2缺失也可導致腫瘤血管正;,表現為周細胞覆蓋增加和血管灌注增加。

      SHP2 低效通過下調促血管生成 SRY-Box 轉錄因子 7 (SOX7) 的表達來損害內皮細胞增殖、遷移和小管生成,其重新表達可恢復 SHP2 敲低細胞中的內皮功能和 SHP2 中的腫瘤生長、血管生成和血管異常的老鼠。SHP2穩定凋亡信號調節激酶1 (ASK1), ASK1調節c-Jun介導的SOX7表達。該研究表明,腫瘤相關內皮細胞中的SHP2是一個很有前景的抗血管生成靶點。

      腫瘤的生長與正常器官的生長相似,在很大程度上依賴于血管的生長形成新血管,為新陳代謝提供原料。新生血管結構通過血管生成起源于現有的毛細血管,這是一個穩健的過程,涉及建立懸浮在組織生態位中的促血管生成因子和抗血管生成因子的動態平衡。VEGF-A是一種重要的促血管生成因子,使抗vegf療法的發展成為一種有前途的研究途徑,特別是在癌癥治療方面。

      針對VEGF通路的抑制劑在多種小鼠模型中均顯示出顯著的抗腫瘤活性; 然而,抗vegf療法尚未成功應用于大多數人類癌癥的臨床。在缺乏VEGF的情況下,其他促血管生成因子,包括FGF和ephrin,在抗VEGF治療的腫瘤中調節血管生成。研究發現,抗VEGF治療可導致意外的血管正;图毎饣|重塑,改善血管灌注。癌癥中的血管異常包括周細胞覆蓋不足、高滲透性和免疫監視逃逸。新的抗血管生成治療在癌癥中面臨的挑戰已經導致了嚴格的研究,特別是在闡明潛在的機制。

      PTPN11編碼的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2廣泛表達,包括在血管細胞中。SHP2作為生長因子和細胞因子信號轉導的重要參與者,在腫瘤中經常上調或突變,其致瘤行為被認為與SHP2表達異常有關。在結構上,有兩個 SH2 結構域,一個蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTP) 結構域和一個包含可磷酸化酪氨酸殘基的 C 端尾部。SH2結構域與PTP結構域相互作用形成自抑制分子內相互作用,最近被用于開發變構抑制劑。新的SHP2抑制劑已被證明具有巨大的抗腫瘤活性,特別是與其他傳統藥物聯合使用。

      由于可藥物化的SHP2的廣泛表達,其在腫瘤微環境中的作用已被深入研究。該團隊已經證明,SHP2抑制巨噬細胞中CXCL9的產生,從而阻止T細胞浸潤,促進小鼠腫瘤的生長。此外,SHP2在腫瘤浸潤淋巴細胞中介導PD-1信號,并在腫瘤免疫抑制中發揮重要作用。這些發現表明SHP2在腫瘤內、外均有重要作用。

      據報道,SHP2與VEGFR2直接相互作用; 因此,它是VEGF-VEGFR2信號轉導的重要調控因子。相反,包括多巴胺、I型膠原、AXL和Mer受體在內的多種受體,當被配體激活時,會招募并激活SHP2,從而抑制VEGFR信號傳導和內皮功能。這些研究表明,SHP2在內皮細胞中的功能是復雜的。SHP2與VEcadherin相互作用并調節其磷酸化,這與VEGFR信號傳導有關,并影響內皮屏障的通透性。

      作者之前使用內皮選擇性Shp2敲除小鼠進行的研究表明,Shp2通過調節內吞噬介導的VE-cadherin循環,在血管發育和維持穩態中發揮重要作用。grb2相關結合蛋白1 (GAB1)是SHP2的支架蛋白,已被發現可促進出生后血管生成。另一種支架蛋白,膜聯蛋白A2,在血管生成中促進了SHP2在VE-cadherin去磷酸化中的作用。最近在小鼠腫瘤模型中發現了SHP2抑制劑的抗血管生成活性; 然而,證明SHP2在血管生成,特別是腫瘤血管生成中的作用的直接遺傳學證據,還需要研究。

      通過使用內皮細胞特異性和誘導性敲除策略刪除SHP2和多個小鼠腫瘤模型,作者發現SHP2是腫瘤血管生成和血管異常的關鍵調節因子。由于SHP2是多種促血管生成信號通路的核心,其變構抑制劑相對容易獲得,因此SHP2是抗血管生成治療癌癥的一個有前景的靶點。(生物谷 Bioon.com)

      參考文獻

      Zhiyong Xu et al. Endothelial deletion of SHP2 suppresses tumor angiogenesis and promotes vascular normalization. Nat Commun 2021 Nov 2;12(1):6310. doi: 10.1038/s41467-021-26697-8.

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