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      Cell Stem Cell:揭示Hif-1a抑制心肌梗死后活性氧誘導的心臟成纖維細胞增殖,從而阻止過度的瘢痕組裝形成

      2021-11-17 07:44:29生物谷
      核心提示:在一項新的研究中,來自澳大利亞張任謙心臟研究所等研究機構的研究人員在心臟中發現了一種重要的保護性反應,這種保護性反應可以防止因缺氧而發生的過度瘢痕形成或者說心臟纖維化,從而限制心臟病發作后的損害

      在一項新的研究中,來自澳大利亞張任謙心臟研究所等研究機構的研究人員在心臟中發現了一種重要的保護性反應,這種保護性反應可以防止因缺氧而發生的過度瘢痕形成或者說心臟纖維化,從而限制心臟病發作后的損害。這些發現為研究為心臟病發作后心臟細胞的情況提供了一個新的角度。相關研究結果于2021年11月10日在線發表在Cell Stem Cell期刊上,論文標題為“Hif-1a suppresses ROS-induced proliferation of cardiac fibroblasts following myocardial infarction”。

      這些作者發現,心臟成纖維細胞和間質祖細胞(mesenchymal progenitor)比其他心臟間質細胞群體更缺氧,表達更多的HIF-1α(hypoxia-inducible factor 1α, 缺氧誘導因子1α),并表現出糖酵解代謝的增加。

      使用單細胞RNA測序(scRNA-seq)證明,在未受損傷的心臟中,特異性剔除心臟成纖維細胞中的Hif-1a導致HIF-1靶基因表達減少和間質祖細胞增加,在假損傷(sham injury)后心臟成纖維細胞激活增加但沒有增殖。然而,在心肌梗塞(MI)后,心臟成纖維細胞增殖增加了大約50%,并出現了過度的瘢痕組織形成和心臟收縮功能障礙,這種情形在三維工程化心臟微型組織中得到了重現。

      心臟成纖維細胞的增殖與較高的活性氧(ROS)有關,這也發生在用線粒體ROS發生器MitoParaquat(MitoPQ)治療的野生型小鼠身上。線粒體靶向抗氧化劑MitoTEMPO挽救了Hif-1a突變體表型。因此,心臟成纖維細胞中的HIF-1α通過對線粒體活性氧的調節,對缺血后心臟成纖維細胞的過度激活和增殖提供了一個關鍵的制動機制。心臟成纖維細胞是心血管疾病中定制抗氧化療法的潛在細胞靶標。

      論文共同通訊作者、張任謙心臟研究所的Richard Harvey教授說,“我們的信號通路在心臟病發作后感覺到缺氧,并啟動保護反應。如果這種保護反應受阻,稱為氧化劑的反應性化學物就會在心臟細胞中積累,包括在跳動的心肌細胞中。這項新的研究表明,氧化劑也在心臟的‘成纖維細胞’中積聚。作為一種重要的心臟細胞類型,心臟成纖維細胞在心臟病發作后的心臟愈合中發揮著重要作用!

      這項新的研究顯示,氧化劑的堆積導致心臟成纖維細胞的數量增加,而過多的成纖維細胞會導致過度的瘢痕組織形成。這種厚厚的瘢痕組織會限制心臟有效運作的能力,并會增加心臟衰竭和心臟猝死的風險。

      心臟病發作是澳大利亞人死亡的主要原因,每10分鐘就會發生一次。但目前很少有藥物可以有效地預防或修復此類事件后可能出現的瘢痕組織。

      論文第一作者兼論文共同通訊作者、Harvey團隊的成員Vaibhao Janbandhu博士說,他希望這些發現促進人們開發新的治療方法,“希望我們的發現將導致對合成抗氧化劑的追求,這些合成抗氧化劑可以特異性地靶向心臟病發作后心臟中的不同細胞類型,包括心臟成纖維細胞,以限制甚至修復一些損害。這項研究表明,需要有全新一代的可以根據特定細胞的反應進行定制的藥物---抗氧化劑!

      Janbandhu博士說,“組織纖維化不僅涉及心臟,而且還見于其他損傷和疾病,所以希望這項新的研究最終也能為治療其他疾病提供幫助!保ㄉ锕 Bioon.com)

      參考資料:

      Vaibhao Janbandhu et al. Hif-1a suppresses ROS-induced proliferation of cardiac fibroblasts following myocardial infarction. Cell Stem Cell, 2021, doi:10.1016/j.stem.2021.10.009.

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