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      巨噬細胞極化機制的整體特征和m2型極化抑制劑的鑒定

      2021-11-29 00:00:02生物谷
      核心提示:M1-和m2型極化的巨噬細胞在細胞代謝和細胞功能方面存在顯著差異。在這里,蛋白質組學和磷酸蛋白質組學與轉錄組學相結合,提供了在 M1 型與 M2 型極化的誘導階段發生的細胞代謝、細胞功能和信號通路的時間變化的綜合表征。

      M1-和m2型極化的巨噬細胞在細胞代謝和細胞功能方面存在顯著差異。在這里,蛋白質組學和磷酸蛋白質組學與轉錄組學相結合,提供了在 M1 型與 M2 型極化的誘導階段發生的細胞代謝、細胞功能和信號通路的時間變化的綜合表征。觀察到代謝途徑的顯著差異,包括葡萄糖代謝、糖胺聚糖代謝和視黃酸信號傳導的變化。

      激酶富集分析顯示,在M1-和m2型極化中,特定激酶的激活模式明顯不同。M2型極化抑制劑藥物篩選識別選擇性阻斷M2型而非m1型極化的藥物,包括絲裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)和組蛋白去乙;(HDAC)抑制劑。這些數據集提供了一個全面的資源,以識別對巨噬細胞極化至關重要的特定信號和代謝途徑。在原理驗證方法中,作者使用這些數據集通過促進過氧化物酶體增殖物激活受體-g (PPARg) 誘導的視黃酸信號傳導來表明 M2 型極化需要 MEK 信號傳導。

      來自組織微環境的特定線索可導致巨噬細胞激活并極化成功能不同的亞群,這一過程與廣泛的表觀遺傳修飾、轉錄重編程和代謝變化相關;罨木奘杉毎貥O化狀態梯度分布,極性相反的巨噬細胞具有部分拮抗功能。被干擾素-g (IFN-g)或脂多糖(LPS)激活的巨噬細胞稱為m1型巨噬細胞,而白細胞介素-4 (IL-4)導致m2型巨噬細胞。

      m1型巨噬細胞抗血管生成,促進慢性炎癥,但抑制腫瘤生長。m2型巨噬細胞可促進病理性血管生成、器官纖維化、腫瘤生長或過敏性和寄生蟲病。即使是完全極化的巨噬細胞,在轉入新的微環境時也可以被重新編程,這表明它們可以被重新教育到它們的極性對立面,從而影響它們在特定疾病條件下的作用。因此,將M2-型巨噬細胞平衡轉變為m1型巨噬細胞的治療策略可能會抑制病理性血管生成、纖維化或腫瘤生長。

      M1 型極化與代謝重編程有關糖酵解、磷酸戊糖途徑和脂肪酸合成,而 M2 型極化顯示優先代謝轉換為氧化磷酸化和脂肪酸氧化。然而,對M1-與m2型極化誘導期代謝途徑和相關激酶激活模式的動態時間變化缺乏全面的了解。這在一定程度上是由于缺乏對M1型與m2型巨噬細胞極化誘導期發生變化的比較、全球定量時間過程蛋白質組學和磷蛋白質組學分析。

      之前的磷蛋白組學研究在規模和時間分辨率上受到限制,只評估了lps誘導的巨噬細胞極化,而不是il -4誘導的巨噬細胞極化,主要只研究了m1型極化的非常早期階段。同樣,之前對全極化巨噬細胞的蛋白質組學研究在深度和規模上也受到限制。因此,目前還缺乏一種詳細的全球定量描述與M1-相對m2型巨噬細胞極化誘導相關的代謝和信號通路的動態變化。

      在這里,在 M1 型與 M2 型巨噬細胞極化的前 24 小時內,全球定量時間進程蛋白質組學和磷酸化蛋白質組學與轉錄組學相結合,提供了每個極化過程中發生的細胞功能和代謝途徑變化的詳細圖片。 此外,定量蛋白質組學提供了完全極化巨噬細胞蛋白質景觀的綜合表征。磷酸化蛋白組學數據的激酶富集分析(KEA)鑒定了多個激酶,它們在M1-和m2型極化期間的時間激活顯著不同。

      KEA數據表明,特異性激酶抑制劑可以選擇性地阻斷m2型極化而不抑制m1型極化。事實上,作者發現,在M2型極化抑制劑藥物篩選中,多種激酶抑制劑可以阻斷KEA中發現的在M2型極化過程中差異激活的激酶,并選擇性抑制M2型而不是m1型極化。例如,作者發現在M2型極化誘導過程中出現了一個絲裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)信號的尖峰,MEK抑制劑選擇性地阻斷M2型而不是m1型極化。用不同的組蛋白去乙;(HDAC)抑制劑也可以觀察到類似的效果。

      MEK和HDAC抑制劑也能有效阻斷NV-AMD小鼠模型中m2型巨噬細胞極化和血管生成以及傷口愈合。該數據集為探索巨噬細胞極化的特定代謝途徑和信號軸的相關性提供了一個全面的資源。在原理驗證方法中,作者使用這些數據集來表明 IL-4 誘導的 MEK/ERK 信號傳導對于誘導過氧化物酶體增殖物激活受體-g (PPARg) 表達至關重要,該表達隨后通過以下方式促進 M2 型極化 視黃酸 (RA) 信號的激活。(生物谷 Bioon.com)

      參考文獻

      Lizhi He et al. Global characterization of macrophage polarization mechanisms and identification of M2-type polarization inhibitors. Cell Rep 2021 Nov 2;37(5):109955. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109955

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